图：临床试验证实，CRISPR基因编辑治疗肺癌是可行及安全。

　　面世约十年的CRISPR基因编辑技术，近期迎来了重大突破。一款基于新型CRISPR/Cas9基因编辑技术的Casgevy基因疗法，先后获得英国药品和保健品管理局（MHRA）以及美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗由遗传突变引起的镰状细胞病（SCD），人类朝通过基因编辑手段根治遗传疾病的梦想，迈出了历史性的一大步。

　　传统的基因疗法是将额外的正常基因引入细胞。CRISPR/Cas9的不同之处，在于透过移除或纠正有问题的DNA，原位“修复”遗传缺陷，恢复正常的基因功能。这一种技术是由法国微生物学家埃玛纽埃勒．沙尔庞捷（Emmanuelle Charpentier）和美国生化学家珍妮弗．道德纳（Jennifer Doudna）于2012年共同发表，成为CRISPR基因编辑技术发展的先驱，2020年更因此获得诺贝尔化学奖。

　　SCD是一种由遗传突变引起的疾病，异常的血红蛋白使患者的红细胞变得容易连接在一起，犹如镰刀状。这些畸形细胞会堵塞血管，导致血管闭塞、损伤血管壁，造成威胁生命的血栓。Casgevy是一种体外基因编辑疗法，通过基因组编辑技术，CRISPR/Cas9可以被引导到目的区域切割DNA，从而准确编辑，修饰后的造血干细胞被移植回患者体内，在骨髓内植入并增加胎儿血红蛋白（HbF）的产生。由于在镰状细胞病患者中，胎儿血红蛋白水平升高可防止红细胞镰状病变，Casgevy被视为是SCD治疗方法的一项重大突破。

　　β-地中海贫血患者福音

　　CRISPR凭着简单、高效、低成本和可程式设计的特点，成为目前基因编辑领域的主流技术，也带动了相关技术和治疗的开发和投资。国内外布局基因编辑疗法的企业不少，粗略计中国目前有约50家基因编辑初创公司，研究人员利用CRISPR技术开发药物，目标治疗包括地中海贫血、镰状细胞病、基因变异导致的视网膜色素变性疾病等的遗传性疾病，并已有多个产品进入临床试验阶段。

　　基因编辑疗法最让人期待的是标榜“一次治疗，终生治癒”。以输血依赖型β-地中海贫血为例，Casgevy在一项针对这种疾病的临床研究中，在随访时间足够长的42例患者中，有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血，其余3人的输血需求减少了70%以上。内地中重度输血依赖型β-地中海贫血患者人数达30万人，基因编辑疗法将为他们带来了希望。

　　不过，基因编辑技术的临床发展和应用还存在一些障碍。首先是前期研发有很高门槛，治疗基因的设计、优化乃至载体选择都不容易，而基因疗法的链条非常长，选择何种载体、何种片段的治疗基因、基因治疗过程中采用何种技术，每一个环节都需要根据患者的情况进行设计以及质检，才能保证安全。这就导致回报周期较长、有些品种的药品难以批量化生产、生产成本居高不下。

　　治疗费昂贵且疗法复杂

　　根据美国证券交易委员会（SEC）的一份文件，福泰製药和CRISPR Therapeutics将Casgevy定价220万美元。数百万美元的费用远高于普通家庭的经济能力，英国政府的医疗服务体系及美国保险公司能否支付相关治疗的费用，目前仍是一个未知数。

　　其次是要简化其管理并确保其安全性和可靠性。以Casgevy为例，虽然基因编辑治疗只需进行一次，但整个准备过程很漫长，患者的血液干细胞要被提取和分离，并送往实验室进行基因改造。基因编辑好之后，患者还需接受化疗，以清除旧细胞并为新细胞腾出空间。新细胞被注入后，接受者需要在医院度过数周的时间进行康复。因为流程太过复杂，短期内能够提供该疗法的医疗机构估计比较有限。

　　值得一提的是，Cas9酶负责在进行修改之前，要在整个浩瀚的基因组中搜索并锁定有问题的、或待编辑的目标DNA片段，称为基因靶向定位；但有时靶向定位可能不够精准，或会在基因组非目标的位置修改了DNA，造成脱靶编辑，有机会导致严重的后果。因此要令CRISPR/Cas9能够对基因组进行精准的“分子手术”，是非常重要的。幸好科学家已经开发出一批新的基于CRISPR的系统，如碱基编辑（Base Editing）、先导编辑（Prime Editing）和表观基因组编辑（Epigenome Editing）等，它们比原始基因编辑器具有更高的精度和更广泛的用途。

　　中大临床CRISPR治疗肺癌

　　香港医疗界别也有就不同的基因编辑疗法进行研究，如中大医学院肿瘤学系系主任莫树锦曾联同四川大学华西临床医学院进行一项临床试验，从12名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内抽取“T细胞”，以CRISPR基因编辑技术进行修改，再将修改了的T细胞输回患者体内，结果患者没有出现严重不良反应，而出现“脱靶效应”的频率只有0.05%，有关结果确定以CRISPR基因编辑治疗肺癌是可行及安全。