一年前，世界上首例体细胞复制猴在中国诞生。一年后，中国科学院宣布，世界首批生物节律紊乱体细胞复制猴模型完成构建。科研人员首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎生物节律核心基因BMAL1，获得五只复制猴模型。经验证，敲除猴模型存在昼夜节律紊乱，并表现出类似精神分裂症的症状。该研究将生物节律与睡眠问题、精神疾病、免疫炎症反应、早衰等重大疾病联系起来，既可为开发这些疾病的治疗手段提供理论基础，又可将其与临床结合寻求对人类更精准有效的干预方法。

 

自然界中大部分生物，从简单的单细胞生物，到复杂的哺乳动物，都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，称之为生物节律。生物节律是生物体内在的时间控制系统，是生物体内多种生理学和生物化学过程波动的基础。生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤，以及心血管等疾病密切相关。

 

在生物节律的研究中，传统的小鼠和果蝇等动物模型，与人类存在明显差异，制约了科学界对生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。非人灵长类动物与人类最接近，建立非人灵长类生物节律紊乱模型迫在眉睫。

 

 

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心研究团队以国家重大需求为导向，致力於节律紊乱等相关疾病非人灵长类动物模型的构建。经过2年的努力，科学家们首次利用CRISPR/Cas9方法，敲除了猴胚胎的生物节律核心基因BMAL1，产生了一批BMAL1缺失的基因编辑猴。研究团队在此基础上，采集了一只BMAL1基因敲除彻底，且睡眠紊乱症状最明显的猕猴的体细胞，通过之前掌握的体细胞复制技术，成功获得了五只BMAL1基因敲除的复制猴。

 

据介绍，实验中制造出的5只BMAL1基因编辑猴，其行为学分析表明，这些猕猴具有昼夜活动紊乱、睡眠障碍、焦虑和精神分裂症等表型，血液分析也表明其与炎症、睡眠障碍、抑郁等相关的基因表达水平显着上调，这为模拟人的节律紊乱相关疾病迈出关键的一步。

 

 

这一成果，将在中国顶级综合英文期刊《国家科学评论》在线发表，并引起国际同行的高度评价。他们认为，这项研究首次证实通过体细胞核移植技术可以复制成年基因修饰猴，为（在短期内）生产一批无嵌合体的基因修饰猴提供完美的解决方案，这样的复制猴模型对人类疾病研究有重要价值。

 

中国科学院表示，该成果表明中国正式开启了批量化、标准化创建疾病复制猴模型的新时代，为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型；该成果的应用有助於缩短药物研发周期，提高药物研发成功率，必将极大地促进生命科学和医学的发展，加快中国新药创制与研发的进程。

 

 

图：《国家科学评论》期刊封面\中科院神经所供图

 

大家熟知的“中中”、“华华”是世界首批体细胞复制猴，此次公布的是五只基因编辑体细胞复制猴。都是复制猴，在科研上有何区别？专家表示，复制猴最大的意义之一在於，科学家可由此批量制造基因编辑的猴，“中中”和“华华”都是野生型的猴子，从疾病研究的应用价值上来说，不如基因编辑复制猴大。

 

据中科院神经所介绍，该所团队在2015年底就启动相关研究，通过基因敲除方法获得的第一代模型猴，但因个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异，未能作为理想的动物模型。为此，科研团队在此基础上，采集了一只睡眠紊乱最明显的BMAL1敲除猕猴的体细胞，通过体细胞复制技术，获得5只BMAL1基因敲除的复制猴，这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型。

 

专家表示，这次实验制造出了5只基因敲除的复制猴，其细胞核基因型与核供体细胞完全一致，而线粒体基因型则与卵供体猴一模一样，它们的所有基因与生出它们的代孕妈妈则彻底无关。这意味着，复制基因编辑猴技术由此从理论层面迈向了实践层面。中科院神经所有望在未来的神经科学研究中抢先一步。